- Применение следующих препаратов совместно с кларитромицином противопоказано в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов:
- Цизаприд, пимозид, терфенадин и астемизол
- При совместном приеме кларитромицина с цизапридом, пимозидом, терфенадином или астемизолом сообщалось о повышении концентрации последних в плазме крови, что может привести к удлинению интервала QT и появлению сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа «пируэт».
- Алкалоиды спорыньи
Постмаркетинговые исследования показывают, что при совместном применении кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготаминов: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано.
Мидазолам для перорального применения
При совместном применении мидазолама и кларитромицина в форме таблеток (500 мг два раза в день) отмечалось увеличение AUC мидазолама в 7 раз после перорального приема. Одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для перорального применения противопоказан.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
Одновременный прием кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан в связи с тем, что данные статины в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, и совместное применение с кларитромицином повышает их сывороточные концентрации, что приводит к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз.
Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин совместно с данными препаратами. В случае необходимости применения кларитромицина следует прекратить прием ловастатина или симвастатина на время терапии.
Кларитромицин следует применять с осторожностью при комбинированной терапии с другими статинами. В случае необходимости совместного приема рекомендуется принимать наименьшую дозу статина. Рекомендуется применять статины, не зависящие от метаболизма изофермента CYP3A (например, флувастатин). Следует контролировать развитие признаков и симптомов миопатии.
Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин
Препараты, являющиеся индукторами изофермента CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина, что приводит к снижению его эффективности.
Кроме того, необходимо наблюдать за концентрацией индуктора изофермента CYP3A в плазме крови, которая может повыситься из-за ингибирования изофермента CYP3A кларитромицином. При совместном применении рифабутина и кларитромицина наблюдалось повышение плазменной концентрации рифабутина и снижение сывороточной концентрации кларитромицина с повышенным риском развития увеита.
Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина в плазме крови; в случае их совместного применения с кларитромицином может потребоваться коррекция доз или переход на альтернативное лечение.
Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин
Сильные индукторы системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме и вместе с тем повышать концентрацию 14-ОН-кларитромицина — метаболита, также являющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина отличается в отношении различных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при совместном применении кларитромицина и индукторов ферментов.
Этравирин
Концентрация кларитромицина снижается при использовании этравирина, но повышается концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Поскольку 14-ОН-кларитромицин обладает низкой активностью по отношению к инфекциям Mycobacterium avium complex (MAC), может меняться общая активность в отношении этих возбудителей, поэтому для лечения MAC следует рассматривать альтернативное лечение.
Флуконазол
Совместный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг два раза в день у 21 здорового добровольца привел к увеличению среднего значения минимальной равновесной концентрации кларитромицина (Cmin) и AUC на 33% и 18% соответственно. При этом совместный прием значительно не влиял на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае сопутствующего приема флуконазола не требуется.
Ритонавир
Фармакокинетическое исследование показало, что совместный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые восемь часов и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 часов привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При совместном приеме ритонавира Сmах кларитромицина увеличилась на 31%, Сmах увеличилась на 182% и AUC увеличилась на 77%. Было отмечено практически полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина.
- Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется.
- У пациентов с почечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты коррекции дозы: при КК 30-60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%; при КК менее 30 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75%.
- Ритонавир не следует совместно принимать с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г в день.
Сходные коррекции доз должны рассматриваться у пациентов со сниженной функцией почек, если ритонавир используется как фармакокинетический «усилитель» при применении других ингибиторов протеазы ВИЧ, включая атазанавир и саквинавир (см. подраздел «Двунаправленное взаимодействие лекарств»).
Действие кларитромицина на другие лекарственные препараты
Антиаритмические препараты (хинидин и дизопирамид)
Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт» при совместном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль электрокардиограммы на предмет увеличения интервала QT, а также следует контролировать сывороточные концентрации этих препаратов.
При постмаркетинговом применении сообщалось о случаях развития гипогликемии при совместном приеме кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида.
Пероральные гипогликемические средства/инсулин
При совместном применении кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например, производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может наблюдаться выраженная гипогликемия.
Одновременное применение кларитромицина с некоторыми гипогликемическими препаратами (например, натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и росиглитазон) может привести к ингибированию изофермента CYP3A кларитромицином, в результате чего может развиться гипогликемия. Рекомендуется тщательный контроль концентрации глюкозы.
Взаимодействия, обусловленные изоферментом CYP3A
Совместный прием кларитромицина, который, как известно, ингибирует изофермент CYP3A, и препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A, может ассоциироваться с взаимным повышением их концентраций, что может усилить или продлить как терапевтические, так и побочные эффекты.
Кларитромицин следует с осторожностью применять пациентам, получающим препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A, особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин), и/или интенсивно метаболизируются этим ферментом. В случае необходимости должна проводиться коррекция дозы препарата, принимаемого вместе с кларитромицином. Также, по возможности, должен проводиться мониторинг сывороточных концентраций препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A.
- Метаболизм следующих препаратов/классов осуществляется тем же изоферментом CYP3A, что и метаболизм кларитромицина, например, алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин), атипичные антипсихотические средства (например, кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, триазолам и винбластин.
- Также к агонистам изофермента CYP3A относятся следующие препараты, противопоказанные к совместному применению с кларитромицином: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, ловастатин, симвастатин и алкалоиды спорыньи.
- К препаратам, взаимодействующим подобным образом через другие изоферменты в рамках системы цитохрома Р450, относятся фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота.
- Непрямые антикоагулянты
При совместном приеме варфарина и кларитромицина возможно кровотечение, выраженное увеличение МНО и протромбинового времени. В случае совместного применения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать МНО и протромбиновое время.
Омепразол
Кларитромицин (по 500 мг каждые 8 часов) исследовался у здоровых взрослых добровольцев в комбинации с омепразолом (по 40 мг ежедневно).
При совместном применении кларитромицина и омепразола равновесные плазменные концентрации омепразола были увеличены (Cmax, AUC0-∞, и Т1/2 увеличились на 30%, 89%, и 34% соответственно).
Среднее значение pH желудка в течение 24 часов составило 5,2 при приеме омепразола в отдельности и 5,7 при приеме омепразола совместно с кларитромицином.
Силденафил, тадалафил и варденафил
Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично с участием изофермента CYP3A. В то же время изофермент CYP3A может ингибироваться в присутствии кларитромицина.
Совместное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу.
При применении этих препаратов совместно с кларитромицином следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.
- Теофиллин, карбамазепин
- При совместном применении кларитромицина и теофиллина или карбамазепина возможно повышение концентрации данных препаратов в системном кровотоке.
- Толтеродин
Первичный метаболизм толтеродина осуществляется через 2D6 изоформу цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако в части популяции, лишенной изофермента CYP2D6, метаболизм происходит через изофермент CYP3A. В этой группе населения подавление изофермента CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке. В популяции с низким уровнем метаболизма через
Клацид
- Аналоги по действующему веществу
- Аналоги из категории «Антибиотики»
- Аналоги из категории «Противоинфекционные и противопаразитарные препараты»
Меры предосторожности Применение при беременности и кормлении Передозировка Взаимодействие Побочные действия Ограничения к применению Противопоказания Показания к применению Фармакологическое действие Характеристика Химическое название
Меры предосторожности
С осторожностью назначают на фоне препаратов, метаболизирующихся в печени (рекомендуется измерять их концентрацию в крови).
Кларитромицин модифицированного высвобождения противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), таким пациентам назначают кларитромицин быстрого высвобождения в таблетках.
Необходимо учитывать возможность развития перекрестной устойчивости между кларитромицином и другими антибиотиками из группы макролидов, линкомицином и клиндамицином.
При длительном или повторном применении препарата возможно развитие суперинфекции (рост нечувствительных бактерий и грибов). В случае тяжелой, длительной диареи, которая может указывать на развитие псевдомембранозного колита, необходимо прекратить прием препарата и обратиться к врачу.
Применение Клацид при беременности и кормлении
При беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода при отсутствии альтернативной подходящей терапии (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проводили).
Если беременность наступила в период лечения кларитромицином, пациентка должна быть предупреждена о возможном риске для плода.Категория действия на плод по FDA — C.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (кларитромицин и его активный метаболит проникают в грудное молоко, безопасность применения при кормлении грудью не установлена).
Передозировка
Симптомы: нарушение функции ЖКТ (тошнота, рвота, диарея, боль в животе), головная боль, спутанность сознания.Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия. Гемодиализ и перитонеальный диализ не эффективны.
Взаимодействие
При одновременном приеме с цизапридом, пимозидом, астемизолом, терфенадином возможно удлинение интервала QT, развитие сердечных аритмий (желудочковая пароксизмальная тахикардия, фибрилляция, трепетание/мерцание желудочков).
Одновременное использование кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина вызывало у некоторых пациентов острую эрготаминовую интоксикацию, проявляющуюся периферическим вазоспазмом и дизестезией.
Кларитромицин увеличивает концентрацию в крови (усиливает эффекты) ЛС, метаболизирующихся в печени при участии ферментов цитохрома P450: варфарина и других непрямых антикоагулянтов (имеются отдельные постмаркетинговые сообщения о том, что в случае комбинации с пероральными антикоагулянтами кларитромицин может потенцировать их эффект, в случае совместного применения необходимо тщательно контролировать ПВ), карбамазепина, теофиллина, астемизола, цизаприда, триазолама, мидазолама, циклоспорина, дигоксина, фенитоина, алкалоидов спорыньи и др. (при одновременном применении рекомендуется измерять их концентрацию в крови). При одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин, симвастатин) возможен острый некроз скелетных мышц. Кларитромицин снижает клиренс триазолама (повышает его фармакологические эффекты с развитием сонливости и спутанности сознания).При одновременном применении внутрь кларитромицина и зидовудина у ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов снижались равновесные концентрации зидовудина. При приеме 500 мг кларитромицина дважды в день AUC зидовудина в равновесном состоянии уменьшалась в среднем на 12% (n=4). Индивидуальные значения варьировали от снижения на 34% до повышения на 14%. Ограниченные данные, полученные у 24 пациентов, которые принимали кларитромицин за 2–4 ч до приема внутрь зидовудина, свидетельствуют, что равновесная концентрация зидовудина (Cmax) была повышена примерно в 2 раза, без изменения AUC. Одновременное применение кларитромицина и диданозина у 12 ВИЧ-инфицированных больных не приводило к статистически значимым изменениями фармакокинетики диданозина.При одновременном приеме кларитромицина и ритонавира (n=22) увеличивалась AUC кларитромицина (на 77%) и уменьшалась AUC 14-ОН кларитромицина (на 100%). В связи с этим кларитромицин можно применять в обычных дозах (но не выше 1 г/сут) у пациентов с нормальной функцией почек, получающих ритонавир. Однако у больных с почечной недостаточностью дозу кларитромицина уменьшают при Cl креатинина 30–60 мл/мин на 50%, менее 30 мл/мин — на 75%.Одновременное применение 200 мг флуконазола ежедневно и 500 мг кларитромицина 2 раза в день у 21 здорового добровольца вызывало повышение равновесных Cmin и AUC кларитромицина на 33 и 18% соответственно, при этом равновесная концентрация 14-ОН кларитромицина не изменялась.Возможно развитие перекрестной устойчивости между кларитромицином и другими антибиотиками из группы макролидов, а также линкозамидов (линкомицином и клиндамицином).При ежедневном приеме 500 мг кларитромицина каждые 8 ч в комбинации с омепразолом 40 мг у здоровых добровольцев повышались значения фармакокинетических параметров омепразола в равновесном состоянии: плазменная концентрация (Cmax) — на 30%, AUC0–24 — на 89%, T1/2 — на 34%. Значение pH в желудке в течение 24 ч было 5,2 при приеме одного омепразола и 5,5 при совместном приеме омепразола с кларитромицином. При совместном приеме повышались плазменные уровни кларитромицина и его активного метаболита — для кларитромицина: Cmax — на 10%, Cmin — на 27%, AUC0–8 — на 15%, для 14-ОН кларитромицина: Cmax — на 45%, Cmin — на 57%, AUC0–8 — на 45%; концентрации кларитромицина в тканях и слизистой желудка при одновременном приеме также были повышены.Совместное применение кларитромицина и ранитидина висмута цитрата приводило к повышению плазменной концентрации ранитидина (на 57%), висмута (на 48%) и 14-ОН кларитромицина (на 31%), эти эффекты не были клинически значимыми.
Побочные действия Клацид
Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, тревожность, страх, инсомния, ночные кошмары, шум в ушах, изменение вкуса; редко — дезориентация, галлюцинации, психоз, деперсонализация, спутанность сознания; в единичных случаях — потеря слуха, проходящая после отмены ЛС; имеются сообщения о редких случаях парестезии.
Со стороны органов ЖКТ: нарушение функций ЖКТ (тошнота, рвота, гастралгия/дискомфорт в животе, диарея), стоматит, глоссит, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, холестатическая желтуха; редко — псевдомембранозный энтероколит; имеются сообщения о редких случаях развития гепатита; в исключительных случаях наблюдалась печеночная недостаточность.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): редко — тромбоцитопения (необычные кровотечения, кровоизлияния), лейкопения; крайне редко — удлинение интервала QT, желудочковая аритмия, в т.ч. желудочковая пароксизмальная тахикардия, трепетание/мерцание желудочков.
Со стороны мочеполовой системы: имеются сообщения о редких случаях увеличения концентрации креатинина в сыворотке крови, развитии интерстициального нефрита, почечной недостаточности.Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса — Джонсона), анафилактоидные реакции.
Прочие: развитие устойчивости микроорганизмов; в редких случаях — гипогликемия (на фоне лечения пероральными гипогликемическими средствами и инсулином).
- Ограничения к применению
- Почечная и/или печеночная недостаточность, новорожденные и дети до 6 мес (безопасность применения не установлена).
- Клацид противопоказания
Гиперчувствительность (в т.ч. к эритромицину и другим макролидам), порфирия, одновременный прием цизаприда, пимозида, астемизола, терфенадина (см. «Взаимодействие»).
Показания к применению Клацид
Бактериальные инфекции, вызванные чувствительными микроорганизмами: инфекции верхних дыхательных путей (ларингит, фарингит, тонзиллит, синусит), нижних отделов дыхательных путей (бронхит, в т.ч.
обострение хронического бронхита, пневмония, атипичная пневмония), кожи и мягких тканей (фолликулит, фурункулез, импетиго, раневая инфекция), средний отит; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (эрадикация Helicobacter pylori в составе комбинированной терапии), микобактериоз (в т.ч. атипичный, в сочетании с этамбутолом и рифабутином), хламидиоз.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие — антибактериальное, бактериостатическое, бактерицидное. Связывается с 50S рибосомальной субъединицей микробной клетки и подавляет синтез белка.При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ, биодоступность у здоровых добровольцев — примерно 50%. Пища замедляет абсорбцию, существенно не влияя на биодоступность.
У взрослых биодоступность суспензии для приема внутрь и таблеток сходна. У здоровых добровольцев Tmax при приеме внутрь на голодный желудок достигается в течение 2–3 ч. Связывается с белками плазмы.
Около 20% принятой дозы сразу окисляется в печени с образованием основного метаболита 14-гидроксикларитромицина (14-ОН кларитромицин), который обладает выраженной противомикробной активностью в отношении Haemophilus influenzae. Биотрансформация катализируется ферментами цитохромного комплекса P450.
Стабильные концентрации кларитромицина и его основного метаболита достигаются в течение 2–3 дней.
При приеме 250 мг кларитромицина каждые 12 ч Cmax кларитромицина в равновесном состоянии составляет примерно 1–2 мкг/мл, Cmax 14-ОН кларитромицина — 0,6–0,7 мкг/мл; при приеме 500 мг каждые 12 ч Cmax кларитромицина — 2–3 мкг/мл, каждые 8 ч — 3–4 мкг/мл, для 14-ОН кларитромицина Cmax при приеме 500 мг каждые 8–12 ч — до 1 мкг/мл.
Кларитромицин и 14-ОН кларитромицин хорошо проникают в жидкости и ткани организма, в т.ч. в легкие, кожу, мягкие ткани, создавая концентрации, в 10 раз превышающие уровень в сыворотке крови. Объем распределения — 243–266 л.
T1/2 кларитромицина при приеме 250 мг каждые 12 ч — 3–4 ч, 14-ОН кларитромицина — 5–6 ч; при приеме 500 мг каждые 8–12 ч значения T1/2 кларитромицина и его основного метаболита увеличиваются до 5–7 ч и 7–9 ч соответственно. Выводится почками и с фекалиями.
При выведении с мочой: в неизмененном виде — 20–30% (при приеме таблеток 250 и 500 мг 2 раза в сутки) или 40% (при приеме 250 мг в виде суспензии 2 раза в сутки); 14-ОН кларитромицин составляет 10 и 15% выводимых с мочой доз 250 и 500 мг, применяемых 2 раза в сутки соответственно. Примерно 4% дозы 250 мг выводится с фекалиями.Пожилой возраст.
У пациентов пожилого возраста (65–81 год), получавших по 500 мг кларитромицина каждые 12 ч, в равновесном состоянии Cmax и AUC кларитромицина и 14-ОН кларитромицина были повышены по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев молодого возраста. Корректировки дозы кларитромицина при применении у пожилых людей не требуется, за исключением случаев тяжелой почечной недостаточности.
Нарушение функции печени. При нарушении функции печени равновесные концентрации кларитромицина не отличались от таковых у пациентов с нормальной функцией печени, тогда как равновесные концентрации 14-ОН кларитромицина у пациентов с нарушением функции печени были значительно ниже.
При нарушении функции печени уменьшение выведения ЛС в виде 14-ОН кларитромицина частично компенсируется увеличением выведения кларитромицина почками, в результате этого величина равновесной концентрации кларитромицина изменяется незначительно и коррекции дозы не требуется.Нарушение функции почек.
У пациентов с нарушениями функции почек концентрация кларитромицина в плазме, T1/2, Cmax и Cmin, AUC кларитромицина и 14-ОН кларитромицина повышаются. У больных с тяжелым нарушением функции почек (при Cl креатинина менее 30 мл/мин) может потребоваться корректировка дозы.Активен в отношении многих микроорганизмов, в т.ч.
внутриклеточных (Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Chlamydia trachomatis и Chlamydia pneumoniae, Ureaplasma urealyticum), грамположительных — Staphylococcus spp., Streptoсoccus spp. (в т.ч. Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae), Listeria monocytogenes, Corynebacterium spp.
, и грамотрицательных бактерий (Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducreyi, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Neisseria meningitidis, Borrelia burgdorferi, Pasteurella multocida, Campylobacter spp., Helicobacter pylori), некоторых анаэробов (Eubacterium spp., Peptococcus spp., Propionibacterium spp.
, Clostridium perfringens, Bacteroides melaninogenicus), Toxoplasma gondii, Mycoplasma pneumoniae, микобактерий (Mycobacterium avium complex, включающий Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare).При введении животным отмечалась гепатотоксичность (в т.ч.
у крыс и обезьян при дозах, в 2 раза превышающих максимальную суточную дозу для человека, рассчитанную в мг/м2, а у собак при дозах, сравнимых с ней). Почечная тубулярная дегенерация встречалась у крыс, обезьян и собак при дозах (при расчете в мг/м2), превышающих МРДЧ в 2, 8 и 12 раз соответственно.
Тестикулярная атрофия отмечалась у крыс при дозах (в мг/м2), превышающих МРДЧ в 7 раз, у собак — в 3 раза, у обезьян — в 8 раз. Помутнение роговицы наблюдалось при дозах (в мг/м2) выше МРДЧ в 12 раз у обезьян и в 8 раз у собак. Лимфоидное истощение отмечалось у собак при дозах (в мг/м2) выше МРДЧ в 3 раза и у обезьян — в 2 раза.
Эти неблагоприятные эффекты не наблюдались при проведении клинических испытаний кларитромицина.Не выявлено мутагенного действия кларитромицина в ряде тестов in vitro (тест с сальмонеллами/микросомами млекопитающих, тест доминантных леталей у мышей, микроядерный тест на мышах и др.).
При проведении in vitro теста на хромосомные аберрации в одном случае был получен слабый положительный результат, в другом — отрицательный. Результат теста Эймса с метаболитами кларитромицина был отрицательным.
В опытах на самцах и самках крыс, ежедневно получавших кларитромицин в дозах до 160 мг/кг/сут (в 1,3 раза выше МРДЧ, в мг/м2), не выявлено неблагоприятного действия на эстральный цикл, фертильность, роды, численность и жизнеспособность потомства. Плазменный уровень у крыс после приема доз 150 мг/кг/сут был в 2 раза выше сывороточного уровня у человека.В исследованиях у обезьян показано, что при приеме доз 150 мг/кг/сут концентрации в плазме в 3 раза превышали наблюдаемые у человека. При приеме внутрь кларитромицина в дозах 150 мг/кг/сут (в 2,4 раза выше МРДЧ, в мг/м2) отмечена гибель эмбрионов, которая объясняется выраженным токсическим действием этой высокой дозы кларитромицина на организм самок.У кроликов при в/в введении кларитромицина в дозе 33 мг/м2 (в 17 раз выше МРДЧ) отмечалась внутриутробная смерть плода.Длительных исследований на животных для оценки потенциальной канцерогенности кларитромицина не проведено.В четырех исследованиях тератогенности у крыс (в трех кларитромицин применяли внутрь, в одном — вводили в/в в дозах до 160 мг/кг/сут в период развития основных органов) и в двух исследованиях у кроликов при приеме внутрь в дозах до 125 мг/кг/сут (примерно в 2 раза выше МРДЧ, в мг/м2) или в/в введении в дозах 30 мг/кг/сут в период с 6-го по 18-й день беременности тератогенного действия кларитромицина не обнаружено. В двух дополнительных исследованиях на другой линии крыс, получавших кларитромицин внутрь примерно в тех же дозах и сходных условиях, продемонстрирована низкая частота развития пороков сердечно-сосудистой системы при дозах 150 мг/кг/сут, полученных в период с 6-го по 15-й день беременности. Плазменные уровни после введения дозы кларитромицина 150 мг/кг/сут были в 2 раза выше наблюдаемых у человека. Наблюдалось развитие волчьей пасти при введении крысам в дозах 500-1000 мг/кг/сут в период с 6-го по 15-й день беременности. У обезьян при приеме кларитромицина внутрь в дозе 70 мг/кг/сут (примерно равна МРДЧ в мг/м2) отмечалась задержка развития плода (при этом плазменные уровни в 2 раза превышали таковые уровни у человека).
Характеристика
Полусинтетический антибиотик из группы макролидов.Белый или почти белый кристаллический порошок, растворим в ацетоне, мало растворим в метаноле, этаноле, ацетонитриле и практически нерастворим в воде. Молекулярная масса 747,96.
Химическое название Клацид
6-O-Метилэритромицин
Клацид 125мг/ 5мл 70,7г гран.д/сусп.д/пр.внутр. №1 фл. Abbvie s.r.l. в Тюмени
- Применение следующих препаратов совместно с кларитромицином противопоказано в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов
- Цизаприд, пимозид, терфенадин и астемизол
- При совместном приеме кларитромицина с цизапридом, пимозидом, терфенадином или астемизолом сообщалось о повышении концентрации последних в плазме крови, что может привести к увеличению интервала QT и появлению сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа «пируэт».
- Алкалоиды спорыньи
Постмаркетинговые исследования показывают, что при совместном применении кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготаминов: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая ЦНС. Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано.
Мидазолам для перорального применения
При совместном применении мидазолама и кларитромицина в форме таблеток (500 мг 2 раза/сут) отмечалось увеличение AUC мидазолама в 7 раз после перорального приема. Одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для перорального применения противопоказан.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
Совместный прием кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан в связи с тем, что данные статины в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, и совместное применение с кларитромицином повышает их сывороточные концентрации, что приводит к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин совместно с данными препаратами. В случае необходимости применения кларитромицина следует прекратить прием ловастатина или симвастатина на время терапии.
Кларитромицин следует применять с осторожностью при комбинированной терапии со статинами. В случае необходимости совместного приема рекомендуется принимать наименьшую дозу статина. Рекомендуется применять статины, не зависящие от метаболизма CYP3A (например, флувастатин). Следует контролировать развитие признаков и симптомов миопатии.
Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин
Препараты, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина, что приводит к снижению его эффективности.
Кроме того, необходимо наблюдать за концентрацией индуктора изофермента СYР3А в плазме крови, которая может повыситься из-за ингибирования CYP3A кларитромицином.
При совместном применении рифабутина и кларитромицина наблюдалось повышение плазменной концентрации рифабутина и снижение сывороточной концентрации кларитромицина с повышенным риском развития увеита.
Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина в плазме крови; в случае их совместного применения с кларитромицином может потребоваться коррекция доз или переход на альтернативное лечение.
Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин
Сильные индукторы системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме и вместе с тем повышать концентрацию 14-ОН-кларитромицина — метаболита, также являющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина отличается в отношении различных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при совместном применении кларитромицина и индукторов ферментов.
Этравирин
Концентрация кларитромицина снижается при использовании этравирина, но повышается концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Поскольку 14-ОН-кларитромицин обладает низкой активностью по отношению к инфекциям Mycobacterium avium complex (MAC), может меняться общая активность в отношении их возбудителей, поэтому для лечения MAC следует рассматривать альтернативное лечение.
Флуконазол
Совместный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза/сут у 21 здорового добровольца привел к увеличению среднего значения минимальной равновесной концентрации кларитромицина (Cmin) и AUC на 33% и 18% соответственно. При этом совместный прием значительно не влиял на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае сопутствующего приема флуконазола не требуется.
Ритонавир
Фармакокинетическое исследование показало, что совместный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 ч и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина.
При совместном приеме ритонавира Cmax кларитромицина увеличилась на 31%, Cmin увеличилась на 182% и AUC увеличилась на 77%. Было отмечено полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина.
Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется.
У пациентов с почечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты коррекции дозы: при КК 30-60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%; при КК менее 30 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75%. Ритонавир не следует совместно принимать с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/сут.
- Сходные коррекции доз должны рассматриваться у пациентов со сниженной функцией почек, если ритонавир используется как фармакокинетический «усилитель» при применении других ингибиторов протеазы ВИЧ, включая атазанавир и саквинавир.
- Действие кларитромицина на другие лекарственные препараты
- Антиаритмические препараты (хинидин и дизопирамид)
Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт» при совместном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль электрокардиограммы на предмет увеличения интервала QT, а также следует контролировать сывороточные концентрации этих препаратов.
При постмаркетинговом применении сообщалось о случаях развития гипогликемии при совместном приеме кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида.
Пероральные гипогликемические средства/инсулин
При совместном применении кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например, производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может наблюдаться выраженная гипогликемия.
Одновременное применение кларитромицина с некоторыми гипогликемическими препаратами (например, натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и росиглитазон) может привести к ингибированию изофермента CYP3A кларитромицином, в результате чего может развиться гипогликемия. Рекомендуется тщательный контроль концентрации глюкозы.
Взаимодействие, обусловленное CYP3A
Совместный прием кларитромицина, который, как известно, ингибирует изофермент CYP3A, и препаратов, первично метаболизирующихся CYP3A, может ассоциироваться с взаимным повышением их концентраций, что может усилить или продлить как терапевтические, так и побочные эффекты.
Кларитромицин следует с осторожностью применять пациентам, получающим препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A, особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин), и/или интенсивно метаболизируется этим ферментом. В случае необходимости должна проводиться коррекция дозы препарата, принимаемого вместе с кларитромицином.
Также, по возможности, должен проводиться мониторинг сывороточных концентраций препаратов, первично метаболизирующихся CYP3A.
Метаболизм следующих препаратов/классов осуществляется тем же изоферментом CYP3A , что и метаболизм кларитромицина, например, алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин), атипичные антипсихотические средства (например, кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, триазолам и винбластин. Также к агонистам CYP3A относятся следующие препараты, противопоказанные к совместному применению с кларитромицином: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, ловастатин, симвастатин и алкалоиды спорыньи. К препаратам, взаимодействующим подобным образом через другие изоферменты в рамках системы цитохрома Р450, относятся фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота.
https://www.youtube.com/watch?v=mVmrSPVTNyM
Непрямые антикоагулянты
При совместном приеме варфарина и кларитромицина возможно кровотечение, выраженное увеличение MHO и протромбинового времени. В случае совместного применения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать MHO и протромбиновое время.
Омепразол
Кларитромицин (по 500 мг каждые 8 ч) исследовался у здоровых взрослых добровольцев в комбинации с омепразолом (по 40 мг ежедневно).
При совместном применении кларитромицина и омепразола равновесные плазменные концентрации омепразола были увеличены (Cmax, AUC0-24, и T1/2 увеличились на 30%, 89% и 34% соответственно).
Среднее значение рН желудка в течение 24 ч составило 5.2 при приеме омепразола в отдельности и 5.7 при приеме омепразола совместно с кларитромицином.
Силденафил, тадалафил и варденафил
Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично с участием изофермента CYP3A. В то же время изофермент CYP3A может ингибироваться в присутствии кларитромицина.
Совместное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу.
При применении этих препаратов совместно с кларитромицином следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.
- Теофиллин, карбамазепин
- При совместном применении кларитромицина и теофиллина или карбамазепина возможно повышение концентрации данных препаратов в системном кровотоке.
- Толтеродин
Первичный метаболизм толтеродина осуществляется через 2D6 изоформу цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако в части популяции, лишенной CYP2D6, метаболизм происходит через CYP3A.
В этой группе населения подавление CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке.
В популяции с низким уровнем метаболизма через CYP2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина в присутствии ингибиторов CYP3А, таких как кларитромицин.
Бензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)
При совместном применении мидазолама и кларитромицина в форме таблеток (500 мг 2 раза/сут) отмечалось увеличение AUC мидазолама в 2.7 раза после в/в введения мидазолама.
Если вместе с кларитромицином применяется в/в форма мидазолама, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы.
Введение лекарственного препарата через слизистую оболочку полости рта, которое дает возможность обойти пресистемную элиминацию лекарственного препарата, скорее всего, приведет к взаимодействию аналогичному тому, которое наблюдается при в/в введении мидазолама, а не при пероральном приеме.
Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от изофермента CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.
При совместном применении кларитромицина и триазолама возможно воздействие на ЦНС, например, сонливость и спутанность сознания. В связи с этим, в случае совместного применения, рекомендуется следить за симптомами нарушения ЦНС.
Взаимодействие с другими препаратами
Колхицин
Колхицин является субстратом как изофермента CYP3A, так и белка-переносчика P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами изофермента CYP3A и Pgp. При совместном приеме кларитромицина и колхицина ингибирование Pgp и/или изофермента CYP3A может привести к усилению действия колхицина.
Зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о случаях отравления колхицином при его одновременном приеме с кларитромицином, чаще у пожилых пациентов. Некоторые из описанных случаев происходили с пациентами, страдающими почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались летальным исходом.
Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано.
Дигоксин
Предполагается, что дигоксин является субстратом для Pgp. Известно, что кларитромицин ингибирует Pgp. При совместном приеме кларитромицина и дигоксина ингибирование Pgp кларитромицином может привести к усилению действия дигоксина.
Постмаркетинговые исследования показали, что совместный прием дигоксина и кларитромицина также может привести к повышению сывороточной концентрации дигоксина. У некоторых пациентов отмечались клинические симптомы отравления дигоксином, включая потенциально летальные аритмии.
При совместном приеме кларитромицина и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке.
Зидовудин
Одновременный прием таблеток кларитромицина и зидовудина взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина. Поскольку кларитромицин влияет на всасывание зидовудина при пероральном приеме, взаимодействия можно в значительной степени избежать, принимая кларитромицин и зидовудин с интервалом в 4 ч.
Подобного взаимодействия не наблюдали у ВИЧ-инфицированных детей, принимавших детскую суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином. Поскольку кларитромицин может препятствовать всасыванию зидовудина при их одновременном приеме внутрь у взрослых пациентов, подобное взаимодействие вряд ли возможно при использовании кларитромицина в/в.
Фенитоин и вальпроевая кислота
Имеются данные о взаимодействии ингибиторов изофермента CYP3A (включая кларитромицин) с препаратами, которые не метаболизируются с помощью изофермента CYP3A (фенитоином и вальпроевой кислотой). Для данных препаратов, при совместном применении с кларитромицином, рекомендуется определение их сывороточных концентраций, т.к. имеются сообщения об их повышении.
Двунаправленное взаимодействие лекарственных средств
Атазанавир
Кларитромицин и атазанавир являются как субстратами, так и ингибиторами изофермента CYP3A. Существует свидетельство двунаправленного взаимодействия этих препаратов.
Совместное применение кларитромицина (500 мг 2 раза/сут) и атазанавира (400 мг 1 раз/сут) может привести к двукратному увеличению воздействия кларитромицина и уменьшению воздействия 14-OH-кларитромицина на 70%, с увеличением AUC атазанавира на 28%.
Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (KK 30-60 мл/мин) доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%.
У пациентов с KK менее 30 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 75%, используя для этого соответствующую лекарственную форму кларитромицина. Кларитромицин в дозах, превышающих 1000 мг/сут, нельзя применять совместно с ингибиторами протеаз.
Блокаторы медленных кальциевых каналов
При одновременном применении кларитромицина и блокаторов медленных кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск возникновения артериальной гипотензии. Плазменные концентрации кларитромицина, также как и блокаторов медленных кальциевых каналов, могут повышаться при одновременном применении. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактатацидоз возможны при одновременном приеме кларитромицина и верапамила.
Итраконазол
Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов.
Кларитромицин может повысить концентрацию итраконазола в плазме, в то время как итраконазол может повысить плазменную концентрацию кларитромицина.
Пациентов, одновременно принимающих итраконазол и кларитромицин, следует тщательно обследовать на наличие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.
Саквинавир
Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов.
Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза/сут) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг 3 раза/сут) у 12 здоровых добровольцев вызывало увеличение AUC и Cmax саквинавира на 177% и 187% соответственно в сравнении с приемом саквинавира в отдельности. Значения AUC и Cmax кларитромицина были приблизительно на 40% выше, чем при монотерапии кларитромицином.
При совместном применении этих двух препаратов в течение ограниченного времени в дозах/составах, указанных выше, коррекция дозы не требуется. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с использованием саквинавира в мягких желатиновых капсулах могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в твердых желатиновых капсулах.
Результаты исследования лекарственного взаимодействия при монотерапии саквинавиром могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. При приеме саквинавира совместно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.